得益于半導(dǎo)體和封裝工藝的進(jìn)步，現(xiàn)在的集成電路(IC)被廣泛應(yīng)用于各種設(shè)備，包括醫(yī)療器械。醫(yī)療應(yīng)用領(lǐng)域的一項特殊挑戰(zhàn)是需要保持產(chǎn)品無菌—— 不含有害污染，例如真菌、細(xì)菌、病毒及孢子類。盡管有大量關(guān)于滅菌法及設(shè)備的文獻(xiàn)，但是很少涉及滅菌法對電子器件的影響。本應(yīng)用筆記對常見的滅菌法進(jìn)行了比較，并討論了其對含有電子器件的對象的適用性。

物理法

有多種物理滅菌法，其中最有效的是將熱、濕和壓力組合在一個稱為高壓蒸汽滅菌器的裝置中。

高壓蒸汽滅菌器滅菌法

醫(yī)療設(shè)備的熱滅菌法早在古羅馬已經(jīng)得到應(yīng)用。蒸汽的存在明顯加速了熱量滲透(蒸汽滅菌)。發(fā)明于1879年的高壓蒸汽滅菌器融合了熱、濕和高壓。

工作原理1

高壓蒸汽滅菌器是類似于高壓鍋的容器。將待滅菌的對象置于其中，然后密封。接著，在高壓下充入高溫蒸汽，從而替代空氣。濕熱通過酶類和結(jié)構(gòu)蛋白的不可逆凝固和變性殺死微生物。實現(xiàn)這一目的的時間和溫度取決于壓力及被滅殺的微生物類型。經(jīng)過必要的時間之后，釋放蒸汽，取出被滅菌的對象。整個周期持續(xù) 15至60分鐘(批量處理)。

問題

高壓蒸汽滅菌器滅菌適合于能承受濕氣、高壓(高于環(huán)境1至3.5個大氣壓)及高溫(+121℃至+148℃)的對象。典型例子有外科器械。半導(dǎo)體器件通?？沙惺茏罡?125℃的溫度。然而，嵌入式電池處于高溫下會大大縮短壽命。采用浮柵技術(shù)的存儲器件，例如EEPROM，對高溫很敏感。然而，如果規(guī)定數(shù)據(jù)保持能力在+125℃下為10年，就不應(yīng)該破壞數(shù)據(jù)完整性。否則，就可能意外刷新(重寫)存儲器數(shù)據(jù)，在浮柵上恢復(fù)滿電荷。這適用于激光微調(diào) EEPROM。由于產(chǎn)品數(shù)據(jù)資料中往往不給出微調(diào)類型，所以就有必要聯(lián)系廠商獲取詳細(xì)信息。

化學(xué)法

有很多化學(xué)法可用于醫(yī)療領(lǐng)域的滅菌。本節(jié)討論常見的幾種方法。化學(xué)法和物理法可組合應(yīng)用。

環(huán)氧乙烷(ETO)滅菌

環(huán)氧乙烷(ETO)首次報告于1859年，早在20世紀(jì)初期就在工業(yè)領(lǐng)域占有重要地位。用于保存香料的ETO滅菌法在1938獲得專利。由于幾乎沒有替代方案可用于對熱和濕氣敏感的醫(yī)療裝置進(jìn)行滅菌，所以ETO的用途得到了不斷發(fā)展。

工作原理2

ETO滅菌器是一種可容納待滅菌對象的容器?；镜腅TO滅菌周期包括5個步驟(蒸汽抽空、氣體注入、擴(kuò)散、抽空，及空氣沖洗)，需要大約2 1/2個小時，不包括通風(fēng)時間(排盡ETO)。機(jī)械通風(fēng)在+50至+60℃下需要8至12個小時；也可以被動通風(fēng)，但可能需要7天。完成通風(fēng)后，取出被滅菌對象(批處理)。ETO與氨基酸、蛋白質(zhì)及DNA發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，阻止微生物繁殖。

問題

ETO滅菌適合于不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌所必需的高溫和蒸汽的對象。由于溫度條件為+30°至+60℃，所以ETO滅菌非常適合于含有嵌入式電子的醫(yī)療器械。然而，嵌入式電池可能不能接受真空。此外，該方法有個不利因素：ETO是一種高易燃、石油基氣體和致癌物。[page]

二氧化氯(CD)氣體滅菌

二氧化氯(CD)發(fā)現(xiàn)于1811年或1814年(這兩年均有列出)，作為造紙行業(yè)的漂白劑得到廣泛應(yīng)用。1988年，EPA將其登記為一種殺菌劑。這為醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用打開了大門。

工作原理4，5

CD滅菌器是一種可容納待滅菌對象的容器。基本的CD滅菌周期包括5個步驟(潮濕預(yù)處理、調(diào)理、產(chǎn)生和供應(yīng)二氧化氯氣體、擴(kuò)散，及通風(fēng))，需要大約2 1/2個小時，包括通風(fēng)時間(排盡CD)。完成通風(fēng)后，取出被滅菌對象(批處理)。二氧化氯(ClO2)作為氧化劑與幾種細(xì)胞成分發(fā)生反應(yīng)，包括微生物的細(xì)胞膜。CD通過從對象中“盜竊”電子(氧化)，斷開其分子鍵，使有機(jī)物細(xì)胞破裂而死亡。由于CD改變微生物結(jié)構(gòu)中的蛋白質(zhì)，酶功能被破壞，導(dǎo)致細(xì)菌快速死亡。CD的威力歸因于對許多蛋白質(zhì)同時進(jìn)行氧化侵蝕，因此能防止細(xì)胞突變?yōu)榭剐?。此外，由于二氧化氯的低活性，其制菌作用在存在有機(jī)物的情況下能保持較長時間。

問題

CD滅菌適合于不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌所必需的高溫和蒸汽的對象。由于溫度條件為+15°至+40℃，所以CD滅菌非常適合于含有嵌入式電子的醫(yī)療器械。CD氣體在該方法使用的濃聚物中為非易燃性，也非致癌物。它不需要高濃度即可達(dá)到殺死孢子的效果。

過氧化氫滅菌

過氧化氫于1818年首次被隔離出來。它在制藥行業(yè)具有很長的使用歷史，是環(huán)氧乙烷(ETO)的常見替代品。過氧化氫有兩種使用方法：a)汽化過氧化氫滅菌和b)過氧化氫離子滅菌。

汽化過氧化氫(VHP)滅菌

工作原理6，7

首先將待滅菌的對象置于VHP滅菌器中?；镜腣HP滅菌周期包括3個步驟(包括真空發(fā)生的調(diào)理、H2O2注入和通風(fēng))，需要大約1 1/2個小時，包括通風(fēng)時間(排盡H2O2)。完成通風(fēng)后，取出被滅菌對象(批處理)。HPV的準(zhǔn)確作用機(jī)理尚待完全理解，并且可能依微生物的不同而有所不同。H2O2通過生成活性氧粒子，例如羥基，從而發(fā)生氧化應(yīng)激，攻擊多個目標(biāo)，包括核酸、酶類、細(xì)胞壁蛋白質(zhì)及脂類。

問題

VHP滅菌適合于不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌的高溫環(huán)境和蒸汽處理的對象。由于溫度條件為+25°至+50℃，所以VHP滅菌非常適合于含有嵌入式電子的醫(yī)療器械。然而，嵌入式電池可能不能接受真空。VHP的滲透能力不如ETO，并且美國FDA尚未批準(zhǔn)將該方法用于衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)的醫(yī)療器械滅菌。

過氧化氫離子滅菌

工作原理1

該方法是化學(xué)與物理法的組合。首先將待滅菌的對象置于過氧化氫離子滅菌器中。基本的過氧化氫離子滅菌周期包括4個步驟(生成真空、H2O2注入、擴(kuò)散和離子放電)，需要大約1至3個小時。無需通風(fēng)。周期完成后，取出被滅菌對象(批處理)。過氧化氫離子滅菌主要利用過氧化氫氣體及在周期的離子階段產(chǎn)生游離基(羥和過氧游離基)組合作用來殺滅微生物。

問題

過氧化氫離子滅菌適合不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌的高溫環(huán)境和蒸汽處理的對象。所需的真空沒有VHP滅菌深。盡管+40℃至+ 65℃的過程溫度很合適，但離子放電階段的13.56MHz射頻能量達(dá)到200W至400W范圍，會對嵌入式電子造成影響。過氧化氫離子滅菌不應(yīng)用于含有半導(dǎo)體的對象。

輻射法

γ射線滅菌8

γ輻射是在1900年研究鐳的輻射時被發(fā)現(xiàn)的。隨后又發(fā)現(xiàn)了其它源，例如锝99m和鈷60。γ輻射的工業(yè)應(yīng)用始于20世紀(jì)50年代，輻射源為鈷 60。鈷60不會自然發(fā)生，在反應(yīng)器中人工生成。鈷60的半衰期為5.2714年。

工作原理9

待滅菌對象置于傳送裝置上，將其送至強(qiáng)γ輻射源附近，例如鈷60。待滅菌對象停止在輻射場后，接受一定的劑量，然后移動傳送裝置，繼續(xù)處理下一個對象。傳送裝置也可不采用停-走的方式，而是以一定的速度(確保劑量合適)連續(xù)移動(連續(xù)處理)。電離輻射產(chǎn)生激勵、電離，當(dāng)有水存在時，形成游離基結(jié)構(gòu)。游離基是強(qiáng)氧化(OH、HO2)和還原(H)劑，能夠破壞活細(xì)胞中必不可少的分子。所以，全部三個過程均造成必不可少的細(xì)胞成分的裂變，例如酶類和 DNA。從而造成細(xì)胞死亡。γ輻射的最嚴(yán)重生物損傷形式發(fā)生在γ射線窗內(nèi)，介于3MeV和10MeV之間。鈷60發(fā)射的γ輻射為1.17MeV和 1.33MeV水平，稍低于最有效的范圍。

問題10

γ輻射可深入照射對象。它比物理和化學(xué)法快，在高于室溫及標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下發(fā)生。輻照器體積大，用2m厚混凝土墻屏蔽環(huán)境，以防輻射。由于放射衰變的原因，需要定期調(diào)整照射時間，維持恒定的輻射劑量。除影響活細(xì)胞外，γ輻射還影響高分子材料和半導(dǎo)體。對電子器件的影響取決于劑量和劑量率。硅材料中大于 5000 rad的總離子持續(xù)數(shù)秒到數(shù)分鐘，將長時間影響半導(dǎo)體。電路變得不穩(wěn)定，將不再符合技術(shù)指標(biāo)。因此，γ射線滅菌不應(yīng)用于含有半導(dǎo)體的對象。[page]

電子束滅菌11

由于電子束是由電子管(也稱為真空管)的陽極發(fā)射的，所以最早被稱為陽極射線。陽極射線管(CRT)產(chǎn)生和偏轉(zhuǎn)電子束，掃描熒光屏，發(fā)明于 1897年。隨著電視機(jī)的推廣，它變?yōu)橐环N家用電器。在電視機(jī)用的CRT中，用10kV (黑白電視)或25kV (彩色電視)的陽極電壓加速成束的電子，電子在到達(dá)屏幕時返回金屬導(dǎo)體。電子束發(fā)生器與CRT類似。然而，加速電壓可能高1000倍，屏幕被由鈦箔制成的窗口所代替，它使電子離開真空，但防止來自于大氣的氣體分子進(jìn)入。電子束用于滅菌始于1956年，當(dāng)時醫(yī)療器械行業(yè)推動了其首次商業(yè)應(yīng)用。

工作原理9，12

待滅菌對象置于傳送裝置，緩慢通過電子束發(fā)生器的窗口。選擇傳送裝置的速度，確保輻射劑量合適(連續(xù)處理)。達(dá)到滅菌所需的穿透深度要求能量水平為5MeV至10MeV數(shù)量級。電子束輻射形成游離基，與高分子發(fā)生反應(yīng)，從而破壞DNA，造成細(xì)胞死亡。該方法能夠破壞所有類型的病原體，包括病毒、真菌、細(xì)菌、諸蟲、孢子，以及霉菌。

問題

電子束輻射沒有γ輻射的穿透力強(qiáng)。然而，它比γ射線滅菌快，不產(chǎn)生核廢料，在高于室溫及標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下進(jìn)行。電子束對材料的兼容性比γ輻射更好。當(dāng)直接照射電子元件時，電子束會造成電荷累積(ESD)，進(jìn)而造成損壞。因此，電子束不應(yīng)用于含有半導(dǎo)體的對象。

總結(jié)

醫(yī)療應(yīng)用的滅菌方法有物理、化學(xué)和輻射法。每種滅菌方法都有其特點(diǎn)，可作用于或不能作用于半導(dǎo)體器件。選擇具體方法時，應(yīng)考慮潛在的副作用，尤其涉及到電子器件時。

表1匯總了本文討論的方法及其與嵌入式電子的兼容性。二氧化氯對電子元件沒有不利影響，總體來說具有最好的電子元件兼容性。環(huán)氧乙烷和蒸汽過氧化氫對除電池之外的電子醫(yī)療器械也是非常好的滅菌方法。IC的環(huán)氧封裝材料不會浸入化學(xué)滅菌劑，因此不會受到影響。如果需要置于放射性環(huán)境，請參閱 JEDEC文獻(xiàn)JEP133C, Guide for the Production and Acquisition of Radiation-Hardness-Assured Multichip Modules and Hybrid Microcircuits。屏蔽可防止x射線和電子輻射，但不防γ輻射。